ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΣΤΙΚΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΥΞΗΜΕΝΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΤΑΓΜΑΤΟΣ ΣΕ ΠΡΟ- Ή ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΓΙΑ ΟΡΜΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ ΣΕ ΠΡΩΙΜΑ ΣΤΑΔΙΑ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

O ρυθμός και το μέγεθος της οστικής απώλειας σε ασθενείς που λαμβάνουν αντικαρκινική θεραπεία για ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού είναι μεγαλύτερος από τον ρυθμό της οστικής απώλειας μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και μπορεί να αγγίξει το δεκαπλάσιο του ρυθμού της οστικής εναλλαγής φυσιολογικών ενηλίκων.
Η επίδραση των θεραπειών για τον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού στην οστική απώλεια, γίνεται είτε μέσω αναστολής της παραγωγής των στεροειδών του φύλου από τις γονάδες, είτε μέσω αναστολής της περιφερικής μετατροπής ανδρογόνων σε οιστρογόνα (αρωματοποίηση). Συμπληρωματικά κάποιες θεραπείες (πχ χημειοθεραπεία, ακτινοβολίες) έχουν άμεση επίδραση στον οστικό μεταβολισμό.
Ανεξάρτητα από τον παθογενετικό μηχανισμό, οι ασθενείς με καρκίνο μαστού είναι σε κίνδυνο για ανάπτυξη οστικής απώλειας από την αντικαρκινική θεραπεία [cancer treatment-induced bone loss (CTIBL)).

Κυριότερες κατηγορίες θεραπευτικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται στον καρκίνο του μαστού και μηχανισμός της επίδρασης τους στον οστικό μεταβολισμό.

1. Ανάλογα της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών – GnRH analogues (buserelin, gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprorelin, nafarelin, and triptorelin):
   Η χορήγησή τους προκαλεί παρατεταμένη διέγερση των γοναδοτρόφων κυττάρων της υπόφυσης με αποτέλεσμα την απευαισθητοποίηση (down regulation) των υποδοχέων GnRH, αναστολή παραγωγής LH και τελικά ανεπάρκεια γοναδοτροφινών.
2. Εκλεκτικοί τροποποιητές των οιστρογονικών υποδοχέων (Selective Estrogen Receptor Modulators-SERMs) – Ταμοξιφαίνη:
   Η ταμοξιφαίνη εμποδίζει τη δράση των οιστρογόνων στους οιστρογονικούς υποδοχείς του μαστού. Ανάλογα με τον ιστό που δρα έχει αγωνιστική ή ανταγωνιστική δράση. Στα οστά δρα διαφορετικά στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες προκαλώντας μικρού βαθμού ελάττωση της οστικής πυκνότητας, απ’ ότι στις μετεμμηνοπαυσιακές στις οποίες προκαλεί αύξηση της οστικής πυκνότητας κατά τρόπο ανάλογο της ραλοξιφαίνης.
3. Αναστολείς της αρωματάσης – Aromatase inhibitors [AI] (exemestane, anastrazole, letrozole):
   Αναστέλλουν τη δράση του ενζύμου αρωματάση που μετατρέπει τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα (περιφερική μετατροπή). Οι αναστολείς της αρωματάσης έχουν αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τη χρήση ταμοξιφαίνης, καθώς έχουν δείξει καλύτερη αποτελεσματικότητα και λιγότερες παρενέργειες όσον αφορά την ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου και τα θρομβοεμβολικά επεισόδια.

Καθώς όμως αναστέλλουν την περιφερική μετατροπή ανδρογόνων σε οιστρογόνα, μειώνουν τα επίπεδα αυτών σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα από ότι σε μια φυσιολογική εμμηνόπαυση, με συνέπεια την εκσεσημασμένη οστική απώλεια και την μεγάλη αύξηση του κινδύνου κατάγματος.
Συγκεκριμένα, οι αναστολείς της αρωματάσης προκαλούν:

• 2–4 φορές μεγαλύτερη οστική απώλεια σε σχέση με την μετεμμηνοπαυσιακή.
• Αύξηση του απόλυτου κινδύνου κατάγματος κατά 10% στην πενταετία σε ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες (RCTs) .
• Αύξηση του πραγματικού κίνδυνου κατάγματος 18–20% σε μελέτες πενταετούς παρακολούθησης (real-world fracture risk : case-control studies, prescription based analysis, single center studies) και σε πρόσφατη κλινική μελέτη .
• 2-3% περαιτέρω αύξηση του κινδύνου κατάγματος για κάθε έτος συνέχισης της αγωγής με αναστολείς της αρωματάσης πέραν της δεκαετίας.
• Τέλος, οι ασθενείς που υφίστανται κάταγμα που απαιτεί νοσηλεία παρουσιάζουν σχεδόν διπλάσια θνητότητα (HR 1.83) σε σχέση με τις ασθενείς με καρκίνο μαστού χωρίς κάταγμα.

Μετά από συνεργασία εγκρίτων ογκολογικών και επιστημονικών εταιρειών που ασχολούνται με τον οστικό μεταβολισμό και εκτίμηση όλων των νεότερων δεδομένων, δημοσιεύτηκαν πρόσφατα οι διεθνείς αναθεωρημένες οδηγίες για την διάγνωση και αντιμετώπιση του αυξημένου κίνδυνου κατάγματος σε γυναίκες υπό αγωγή για ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού σε πρώιμα στάδια.
Συγκριτικά με τις προηγούμενες αντίστοιχες οδηγίες του 2017, οι νεότερες ανανεωμένες οδηγίες αφορούν τους παράγοντες κινδύνου κατάγματος και τη θεραπευτική αγωγή, στην συγκεκριμένη ομάδα των γυναικών καθώς και ειδικές οδηγίες για τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Στις οδηγίες αυτές στηρίχθηκε το συγκεκριμένο πρωτόκολλο διάγνωσης και συνταγογράφησης.

ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΤΑΓΜΑΤΟΣ ΣΕ ΠΡΟ- Η ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΓΙΑ ΟΡΜΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ ΣΕ ΠΡΩΙΜΑ ΣΤΑΔΙΑ

• Ο δείκτης FRAX δεν σχεδιάστηκε για να συμπεριλάβει την εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος σε ασθενείς με καρκίνο μαστού, συνεπώς η επιλογή στον υπολογισμό της «δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης» για τις ασθενείς με καρκίνο μαστού που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς αρωματάσης, οδηγεί σε υποεκτίμηση του καταγματικού κινδύνου.
• Αντίθετα, σε συνδυασμό με την τιμή της οστικής πυκνότητας (BMD), οι δείκτες VFA και TBS φαίνεται να αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για κάταγμα σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες παρακολούθησης.

Παράγοντες κινδύνου που έχει βρεθεί να αυξάνουν τον κίνδυνο κατάγματος σε γυναίκες υπό αγωγή για ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού σε πρώιμα στάδια:

• T-score <–1,0
• Προηγούμενο κάταγμα χαμηλής βίας
• Κάταγμα ισχίου γονέα
• Δύο ή περισσότερες πτώσεις τον τελευταίο χρόνο
• Σακχαρώδης διαβήτης 1 ή 2
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• BMI < 20 kg/m²
• Ιστορικό λήψης κορτικοστεροειδών σε δόση >7,5 mg ισοδυνάμου πρεδνιζολόνης ημερησίως για περισσότερους από 3 μήνες
• Ενεργό κάπνισμα
• Χρήση οινοπνεύματος > 2 δόσεις/ημ.

Περιπτώσεις που οδηγούν σε αγωγή

1. Δύο ή περισσότερα «ΝΑΙ» στους παράγοντες κινδύνου
2. Ένα «ΝΑΙ» σε παράγοντα κινδύνου και T-score < -1,0
3. T-score < -2,0

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ: ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΣΤΙΚΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΥΞΗΜΕΝΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΤΑΓΜΑΤΟΣ ΣΕ ΠΡΟ Η ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΓΙΑ ΟΡΜΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ ΣΕ ΠΡΩΙΜΑ ΣΤΑΔΙΑ

Γενικές αρχές θεραπείας

1. Όπως σε όλες τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες συνιστάται συστηματική άσκηση.
2. Σύσταση για ημερήσια πρόσληψη 1200 mg ασβεστίου και 800–1000 IU βιταμίνης D όπως στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε ηλικιωμένες γυναίκες ή γυναίκες με μειωμένη φυσική δραστηριότητα και έκθεση στον ήλιο είναι δυνατόν να απαιτείται αυξημένη πρόσληψη αυτών των συστατικών. Σε αυτές γυναίκες με υψηλό κίνδυνο κατάγματος, συνιστάται προσδιορισμός των επιπέδων της βιταμίνης D και χορήγηση υψηλών δόσεων για την διόρθωση της έλλειψης/ανεπάρκειας. Για την συντήρηση των επαρκών επιπέδων σε γυναίκες που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς αρωματάσης συνιστάται καθημερινή χορήγηση 800-1000 (και έως 2000 σε ειδικές περιπτώσεις) IU βιταμίνης D.
3. Φαρμακευτική αγωγή: Σύμφωνα με σύγχρονα βιβλιογραφικά δεδομένα το Denosumab, το ζολενδρονικό οξύ, τα από του στόματος διφωσφονικά (ριζενδρονάτη, αλενδρονάτη, ιμπανδρονάτη), έχουν αποδείξει ευνοϊκή επίδραση στην οστική πυκνότητα σε γυναίκες που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς αρωματάσης.
   Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μόνο το ζολεδρονικό οξύ (4mg/6μηνο) και το Denosumab (60mg/6μηνο), έχουν αποδείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη του κατάγματος με ισχυρότερα δεδομένα για το Denosumab, ενώ τα διφωσφονικά έχουν δείξει αποτέλεσμα και στην πρόληψη της υποτροπής της νόσου. Στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μόνο το ζολεδρονικό οξύ(4mg/6μηνο), έχει αποδείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της οστικής απώλειας και πιθανώς στην υποτροπή της νόσου. Πρόσφατες μελέτες, υποστηρίζουν επιπρόσθετο όφελος αντικαρκινικής επίδρασης από την χορήγηση adjuvant αγωγής με διφωσφονικά σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ή σε γυναίκες με αναστολή της ωοθηκικής λειτουργίας με κατά 34% σχετική μείωση του κινδύνου οστικών μεταστάσεων και 17% σχετική μείωση του κινδύνου θανάτου από την νόσο, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στον σχεδιασμό της θεραπευτικής αγωγής.
   Επισημαίνεται ότι οι συγκεκριμένες οδηγίες αφορούν την πρόληψη και θεραπεία της οστικής απώλειας και του κινδύνου κατάγματος και όχι την πρόληψη ή θεραπεία οστικών μεταστάσεων.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Σε όλες τις ασθενείς προ- και μετεμμηνοπαυσιακές με αρχικά στάδια ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του μαστού που πρόκειται να λάβουν θεραπεία αναστολής οιστρογόνων πρέπει να γίνεται εκτίμηση παραγόντων κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγμα καθώς, βιοχημικός έλεγχος οστικού μεταβολισμού και έλεγχος με αρχική μέτρηση BMD με την μέθοδο DXA και εκτίμηση αν είναι δυνατόν με VFA και TBS [trabecular bone score (TBS) and vertebral fracture assessment (VFA)]

• Να δίνονται συστάσεις για σωματική άσκηση και επαρκή πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D.
• Θεραπευτική αγωγή με αντιοστεοκλαστικούς παράγοντες πρέπει να χορηγείται σε όλες τις ασθενείς με T-score<−2.0. ή με T-score <–1 SD με έναν επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου ή 2 παράγοντες κινδύνου (χωρίς BMD) για όλη την διάρκεια της αγωγής.
• Ασθενείς με T-score>−1 SD , χωρίς παράγοντες κινδύνου πρέπει να υποβάλλονται σε μέτρηση οστικής πυκνότητας ανά έτος. Σε περίπτωση ετήσιας οστικής απώλειας >5% συνιστάται επανεκτίμηση για έναρξη αγωγής
• Ασθενείς που λαμβάνουν αντιοστεοκλαστική αγωγή πρέπει να υποβάλλονται σε μέτρηση οστικής πυκνότητας ανά διετία.
• Θεραπεία με διφωσφονικά για μία διετία μετά την διακοπή της αγωγής με denosumab, για την πρόληψη της οξείας οστικής απώλειας και καταγμάτων
• Στην περίπτωση προεμμηνοπαυσιακών γυναικών υπό αγωγή μόνο με ταμοξιφαίνη, συνιστάται αρχική εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου και βιοχημικός έλεγχος και χορήγηση αντιοστεοπορωτικής αγωγής σε ασθενείς με Z-score <2.0 SD ή σε περίπτωση Ζ-score μεταξύ -1.0 και -2.0 SD και ενός κατάγματος ευθραυστότητας.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΣΤΙΚΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΥΞΗΜΕΝΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΤΑΓΜΑΤΟΣ ΣΕ ΠΡΟ Η ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΓΙΑ ΟΡΜΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ ΣΕ ΠΡΩΙΜΑ ΣΤΑΔΙΑ

1. Εκτίμηση παραγόντων κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγμα σε όλες τις γυναίκες υπό ορμονοθεραπεία για καρκίνο μαστού, προ- και μετεμμηνοπαυσιακές
2. Βιοχημικός έλεγχος με Ca, PO4, ηπατικά ένζυμα, TSH, κρεατινίνη, αλκαλική φωσφατάση, κρεατινίνη, GFR, 25-OH Vit D, Ca ούρων 24h και, σε περίπτωση που αυτό απαιτείται PTH, ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων και αντιγλιανδινικά αντισώματα
3. Εκτίμηση με αρχική μέτρηση BMD με την μέθοδο DXA και εκτίμηση αν είναι δυνατόν με VFA και TBS [trabecular bone score (TBS) and vertebral fracture
   assessment (VFA)].

• Προτεινόμενες δόσεις για το ζολεδρονικό οξύ: 4mg/6μηνο και για το Denosumab :60mg/6μηνο.
• Στην περίπτωση προεμμηνοπαυσιακών γυναικών υπό αγωγή μόνο με ταμοξιφαίνη, συνιστάται αρχική εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου και βιοχημικός έλεγχος και χορήγηση αντιοστεοπορωτικής αγωγής σε ασθενείς με Z-score <2.0 SD ή σε περίπτωση Ζ-score μεταξύ -1.0 και -2.0 SD και ενός κατάγματος ευθραυστότητας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Komal Waqas et al., Updated guidance on the management of cancer treatment-induced bone loss (CTIBL) in pre- and postmenopausal women with early-stage breast cancer, Journal of Bone Oncology 28 (2021).
2. T.A. Guise, Bone loss and fracture risk associated with cancer therapy, Oncologist 11 (2006) 1121–1131.
3. H.J. Kim, T.I. Yoon, H.D. Chae, et al., Concurrent gonadotropin-releasing hormone agonist administration with chemotherapy improves neoadjuvant chemotherapy responses in young premenopausal breast cancer patients, J. Breast Cancer 18 (2015) 365–370.
4. K.M. Nicks, T.W. Fowler, N.S. Akel, et al., Bone turnover across the menopause transition: the role of gonadal inhibins, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1192 (2010) 153–160.
5. P. Hadji, J.J. Body, M.S. Aapro, et al., Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss, Ann. Oncol. 19 (2008) 1407–1416.
6. A. Goldhirsch, J.N. Ingle, R.D. Gelber, et al., Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009, Ann. Oncol. 20 (2009) 1319–1329.
7. E.P. Winer, C. Hudis, H.J. Burstein, et al., American society of clinical oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004, J. Clin. Oncol. 23 (2005) 619–629.
8. G. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative, M. Dowsett, J.F. Forbes, et al, Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level metaanalysis of the randomised trials, Lancet 386 (2015) 1341–1352.
9. R. Coleman, J.J. Body, M. Aapro, et al., Bone health in cancer patients: ESMO clinical practice guidelines, Ann. Oncol. 25 (Suppl 3) (2014) iii124–iii137.
10. P. Hadji, Aromatase inhibitor-associated bone loss in breast cancer patients is distinct from postmenopausal osteoporosis, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 69 (2009) 73–82.
11. P. Hadji, Cancer treatment-induced bone loss in women with breast cancer, Bonekey Rep. 4 (2015)
12. Howell A1, Cuzick J, Baum M et al. ,Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in  ombination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer.
13. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. LANCET 2005 Jan 1-7;365(9453):60-2.
14. M. Gnant, Denosumab and fracture risk in women with breast cancer – author’s reply, Lancet 386 (2015) 2057–2058
15. M. Gnant, G. Pfeiler, P.C. Dubsky, et al., Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet 386 (2015) 433–443.
16. H. Eidtmann, R. de Boer, N. Bundred, et al., Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the ZO-FAST Study, Ann. Oncol. (2010).
17. A. Brufsky, W.G. Harker, J.T. Beck, et al. The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor-associated bone loss in premenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: the Z-FAST study 5-year final follow-up [poster]. Presented at in: Proceedings of the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, 9–13 December 2009 (Abstr 4083).
    Available at: 〈http://www.posters2view.com/sabcs09/viewp.php?Nu=4083〉. (Accessed 4 February 2010), 2009.
18. S.L. Hines, B. Mincey, T. Dentchev, et al., Immediate versus delayed zoledronic acid for prevention of bone loss in postmenopausal women with breast cancer starting letrozole after tamoxifen-N03CC, Breast Cancer Res. Treat. 117 (2009) 603–609.
19. A. Llombart, A. Frassoldati, O. Paija, et al. Zoledronic acid prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: E-ZO-FAST 36-month follow-up. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2009 Breast Cancer Symposium; October 8-10; San Francisco, CA. Abstract 213, 2009. [85] C. Van Poznak, R.A. Hannon, J.R. Mackey, et al., Prevention of aromatase inhibitor-induced bone loss using risedronate: the SABRE trial, J. Clin. Oncol. 28 (2010) 967–975.
20. S.L. Greenspan, A. Brufsky, B.C. Lembersky, et al., Risedronate prevents bone loss in breast cancer survivors: a 2-year, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial, J. Clin. Oncol. 26 (2008) 2644–2652.
21. T. Saarto, L. Vehmanen, I. Elomaa, et al., The effect of clodronate and antioestrogens on bone loss associated with oestrogen withdrawal in postmenopausal women with breast cancer, Br. J. Cancer 84 (2001) 1047–1051.
22. S. Singh, J. Cuzick, R. Edwards, et al., Effect of anastrozole on bone mineral density after one year of treatment: results from bone sub-study of the International breast cancer intervention Study (IBIS-II), Breast Cancer Res. Treat. 106 (suppl 1) (2007) S9 (Abstract 28).
23. J.E. Lester, D. Dodwell, O.P. Purohit, et al., Prevention of anastrozole-induced bone loss with monthly oral ibandronate during adjuvant aromatase inhibitor therapy for breast cancer, Clin. Cancer Res. 14 (2008) 6336–6342.
24. C.B. Confavreux, A. Fontana, J.P. Guastalla, et al., Estrogen-dependent increase in bone turnover and bone loss in postmenopausal women with breast cancer treated with anastrozole. Prevention with bisphosphonates, Bone 41 (2007) 346–352.
25. R. Coleman, N. Bundred, R. de Boer, et al. Impact of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: ZFAST, ZO-FAST, and E-ZO-FAST, in: Proceedings of the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX [abstract 4082], December 9–13 2009.
26. G. Rennert, M. Pinchev, N. Gronich, et al., Oral bisphosphonates and improved survival of breast cancer, Clin. Cancer Res. (2016).
27. N.D. Wagner-Johnston, J.A. Sloan, H. Liu, et al., 5-year follow-up of a randomized controlled trial of immediate versus delayed zoledronic acid for the prevention of bone loss in postmenopausal women with breast cancer starting letrozole after tamoxifen: N03CC (Alliance) trial, Cancer 121 (2015) 2537–2543.
28. Dhesy-Thind S, Fletcher GG, Blanchette PS, et al., Use of Adjuvant Bisphosphonates and Other Bone-Modifying Agents in Breast Cancer: A Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, J Clin Oncol. 18 (2017) 2062-2081